发现高度保守的G4序列并验证BRACO-19的抗登革病毒活性

研究成果发表于国际生物医学领域学术期刊《生物医学科学杂志》《Journal of Biomedical Science》，为RNA病毒治疗药物开发提供新方向

 

高丽大学世宗校区（副校长 梁智雲）生命信息工程学科李惠拉（音）教授研究团队提出了一种以登革病毒基因组RNA结构特征为靶点的新型抗病毒治疗策略。

 

与传统抗病毒药物开发主要针对病毒蛋白不同，该研究证明了利用小分子配体调控登革病毒基因组中的G-四链体（G-quadruplex，G4）结构，可以有效抑制病毒复制。鉴于RNA病毒具有快速积累突变的特性，该研究提出了直接靶向病毒基因组结构而非病毒蛋白的全新治疗思路，具有重要意义。

 

相关研究成果发表于国际生物医学期刊《生物医学科学杂志》《Journal of Biomedical Science》（影响因子14.4，JCR前5%），论文题为《以小分子靶向登革病毒基因组RNA G四链体：一种替代蛋白质靶向治疗的新策略》《Targeting a genomic RNA G-quadruplex of dengue virus with small molecules as an alternative to protein-targeted therapeutics》。

 

登革病毒是一种通过蚊虫传播、可引发登革热和登革出血热的重要病原体。据统计，全球每年约有四亿人感染登革病毒。随着气候变化导致蚊虫栖息地扩张以及国际人员流动增加，感染风险正在迅速上升。特别是在不同血清型病毒引发二次感染时，重症和死亡风险将显著增加，因此开发有效治疗策略已成为当务之急。

 

然而，目前尚无针对登革病毒获得临床批准的特异性治疗药物。此前的药物研发主要聚焦于NS3蛋白酶和NS5 RNA依赖性RNA聚合酶等病毒蛋白靶点，但RNA病毒的高突变率可能导致药物与靶蛋白结合能力下降，并产生耐药性。

 

为解决这一问题，研究团队将研究重点从病毒蛋白转向病毒基因组RNA的三维结构。G-四链体（G4）是在富含鸟嘌呤的核酸序列中形成的高级结构，已知其与特定配体结合后可调控基因表达和翻译过程。

 

本研究首先对登革病毒基因组中的七个候选G四链体序列进行了结构筛选，从中确定了在四种登革病毒血清型中最稳定、保守性最高的G4-3序列。随后，研究团队比较分析了多种具有不同化学结构的G四链体配体，筛选出具有抗登革病毒活性的小分子配体。

 

研究发现，BRACO-19能够以纳摩尔（nM）级高亲和力结合G4-3结构。通过抑制病毒核糖核酸（RNA）翻译过程，BRACO-19阻断了病毒复制所必需的非结构蛋白NS1、NS3和NS5的生成与积累，从而有效抑制登革病毒复制。

 

研究团队通过体外实验和重组登革病毒系统验证了其抗病毒效果，并进一步在体内实验中确认了BRACO-19优异的抗登革病毒活性。值得关注的是，该药物对四种登革病毒血清型均表现出显著疗效，显示出未来发展为广谱抗登革病毒药物的潜力。

 

本研究最大的创新点在于，其靶向的并非病毒蛋白，而是病毒生存所必需且高度保守的基因组空间结构。传统蛋白靶向药物可能因单个氨基酸突变而降低结合能力，而G4结构即使发生部分碱基序列变化，整体三维构象仍有较大概率保持稳定。因此，G4靶向抗病毒策略有望对耐药病毒株形成更高的耐药屏障。

 

此外，本研究不仅证实了登革病毒基因组中G4结构的存在，还进一步鉴定了在病毒生命周期中具有重要功能的G4序列，并通过实验验证了其抗病毒效果，具有重要的学术价值。

 

李惠拉（音）教授表示，该研究为目前缺乏特异性治疗药物的登革热提供了新的药物开发方向。目前，研究团队已获得韩国保健福祉部“核糖核酸（RNA）病毒传染病抗病毒治疗药物开发项目”后续课题支持，并正以获得I期临床试验IND批准为目标推进研究。由于登革热在低收入和中低收入国家造成了沉重疾病负担，开发有效治疗药物不仅有助于提高患者生存率，也将减轻医疗系统压力。

 

同时，随着气候变化和国际人员流动增加，韩国境内登革热输入和传播风险也在逐步上升。本研究为未来应对新发和再发传染病建立了前瞻性的科研基础。研究团队预计，通过本研究积累的病毒基因组结构靶向药物开发经验，未来有望拓展至多种RNA病毒感染疾病的防治领域。

 

共同第一作者金英俊（音）博士毕业于高丽大学生命信息工程学科，获得学士及博士学位，为本研究提供了关键实验和核心研究思路，目前担任分子病毒学实验室博士后研究员。共同第一作者宋俊英（音）研究员曾在该实验室完成本科研究和硕士学位，目前就职于赛尔因赛尔斯（CellinCells）公司。李惠拉（音）教授担任通讯作者并负责指导本项研究。

 

本研究获得韩国保健福祉部“RNA病毒传染病抗病毒治疗药物开发项目”及“基于G4配体的登革病毒治疗药物开发项目”的支持。

 

高丽大学世宗校区宣传集资部

翻译：赵炫怡